Schizophrénie et dopamine – Ness Labs

La schizophrénie est un trouble mental provoquant une gamme de symptômes psychologiques tels que des délires, des hallucinations, des troubles de la pensée et un comportement moteur anormal, et qui est considérée par beaucoup comme un trouble neurodéveloppemental (Murray & Lewis, 1987 ; Weinberger, 2003). Elle affecte 0,5 à 1 % de la population mondiale, avec un début commun à la fin de l’adolescence et au début de l’âge adulte (Perälä et al., 2007). Les symptômes peuvent être divisés en symptômes positifs, qui se superposent aux fonctions mentales normales de l’individu ; les symptômes négatifs, caractérisés par des déficits des fonctions normales, comme l’alogie et l’avolition (Andreasen & Olsen, 1982) ; ainsi que des déficits cognitifs, tels qu’un mauvais fonctionnement exécutif (Lesh et al., 2011). C’est un trouble hétérogène qui le rend difficile à définir (Tsuang et al., 1990).

Les dysfonctionnements des voies de la dopamine ont longtemps été considérés comme le principal facteur des symptômes de la schizophrénie (Meltzer & Stahl, 1976). L’hypothèse dite de la dopamine postule qu’une augmentation de la neurotransmission dopaminergique dans la voie mésolimbique provoque des niveaux atypiques de dopamine dans le striatum et le noyau accumbens, provoquant les symptômes positifs de la schizophrénie, tandis que des dysfonctionnements de la voie mésocorticale peuvent être responsables des symptômes négatifs. (Da Silva et al., 2008 ; Brisch et al., 2014).

De nombreuses études de tomographie par émission de positrons (TEP) fournissent in vitro preuves à l’appui de l’hypothèse de la dopamine dans la schizophrénie en montrant une association entre l’hyperactivité dopaminergique et les symptômes de la schizophrénie chez les patients (Laruelle, 1998 ; Howes et al., 2012). Pour corroborer cette hypothèse, il a en outre été découvert que les médicaments antipsychotiques tels que la chlorpromazine agissent en se liant aux récepteurs de la dopamine D2, agissant comme des antagonistes efficaces réduisant la liaison des neurotransmetteurs de la dopamine dans la voie mésolimbique, réduisant ainsi les symptômes de la schizophrénie (Ban, 2007).

Mais plusieurs découvertes remettent en question la théorie selon laquelle une capacité élevée de synthèse de la dopamine est responsable des symptômes chez tous les patients atteints de schizophrénie. Premièrement, les antipsychotiques n’ont pas d’impact sur les symptômes négatifs, ce qui suggère l’implication d’autres neurotransmetteurs en plus de la dopamine (Remington et al., 2016).

Plus important encore, tous les patients atteints de schizophrénie ne présentent pas une augmentation de la capacité de synthèse de la dopamine. En effet, contrairement aux répondeurs aux traitements antipsychotiques dopaminergiques, les patients résistants au traitement ne présentent aucune augmentation de la dopamine dans le striatum ; au lieu de cela, ils montrent des niveaux élevés de glutamate dans le cortex frontal (Mouchlianitis, et al., 2015). Cela suggérerait que les patients schizophrènes résistants au traitement ne répondent pas aux médicaments antipsychotiques parce que leurs symptômes ne sont pas principalement causés par une capacité élevée de synthèse de la dopamine et qu’il existe au moins deux sous-types de schizophrénie (Howes et Kapur, 2014).

L’existence d’au moins un deuxième type de schizophrénie impliquant la synthèse de glutamate plutôt que de dopamine est résumée par l’hypothèse d’hypofonctionnement des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) de la schizophrénie, qui postule que les symptômes de la schizophrénie impliquent un dysfonctionnement des récepteurs NMDA, et que les médicaments qui modulent les courants des récepteurs NMDA pourraient améliorer les symptômes de la schizophrénie (Lindsley, 2006; Gao & Snyder, 2013).

Mais même cette théorie peut être incomplète, car les systèmes dopaminergique, glutamatergique et GABAergique interagissent et se régulent de manière complexe. Certains chercheurs considèrent plutôt ces systèmes interconnectés comme un tout, faisant l’hypothèse d’une voie finale commune où de multiples voies neuronales, récepteurs et neurotransmetteurs convergent pour déclencher l’hyperactivité dopaminergique que l’on trouve chez de nombreux sujets schizophrènes (Howes & Kapur, 2009; Schwartz et al., 2012) .

Que signifie cette nouvelle théorie pour les patients atteints de schizophrénie ? Premièrement, des médicaments alternatifs doivent être développés pour les patients chez qui la capacité de synthèse de la dopamine n’est pas élevée et qui ne répondent pas aux traitements antipsychotiques dopaminergiques actuels. De tels médicaments glutaminergiques font actuellement l’objet de recherches (Noetzel et al., 2012 ; Moreno et al., 2016). Deuxièmement, davantage de recherches doivent être menées pour identifier les risques environnementaux et génétiques responsables de la variabilité des symptômes de la schizophrénie et des voies de neurotransmetteurs impactées, afin que des traitements appropriés puissent être conçus (Farrell et al., 2015). Certains facteurs environnementaux comprennent par exemple les complications obstétricales, les traumatismes de l’enfance, les facteurs sociodémographiques, l’urbanité, la consommation de drogues et les agents infectieux (Vilain et al., 2013). Les facteurs génétiques potentiels comprennent la suppression du gène NRXN1 (Rujescu et al., 2008 ; Kirov et al., 2009) et une mutation du gène DISC1 (Hodgkinson et al., 2004 ; Kamiya et al., 2005).

Enfin, si ces risques sont identifiés et que la nature neurodéveloppementale de la physiopathologie de la schizophrénie est confirmée, de nouvelles stratégies de prévention doivent être recherchées pour cibler les nombreux changements fonctionnels et neuroanatomiques ayant lieu au cours du développement précoce du cerveau, réduisant ainsi le risque de développer une schizophrénie (Rapoport et al ., 2012).

Références:

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