La maladie d’Alzheimer est un trouble cérébral neurodégénératif chronique survenant généralement au milieu ou à la fin de la vie qui se caractérise par une démence progressive, avec trois principaux symptômes pathologiques : dégénérescence des cellules d’acétylcholine, accumulation de plaque extracellulaire et enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (McKhann et al., 1984) . Sa prévalence mondiale chez les personnes âgées de 60 ans et plus a été estimée à 3,9 %, avec des chiffres qui devraient augmenter de 100 % entre 2011 et 2040 dans les pays développés, ce qui en fait l’un des problèmes de santé les plus importants chez les personnes âgées (Ferri et al., 2005 ).
L’hypothèse cholinergique postule que la maladie d’Alzheimer affecte le système acétylcholinergique, entraînant une perte de mémoire et une dégradation d’autres fonctions cognitives (Bartus et al, 1982 ; Cummings & Back, 1998). À l’heure actuelle, les traitements standard de la maladie d’Alzheimer sont des médicaments épargnant la mémoire ciblant le système acétylcholinergique.
Ces médicaments épargnant la mémoire sont des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChEI) : ils bloquent l’enzyme acétylcholinestérase (AChE) qui décompose l’acétylcholine (ACh), améliorant ainsi la transmission cholinergique en retardant la dégradation de l’acétylcholine dans la fente synaptique (Yiannopoulou & Papageorgiou, 2013) . À ce jour, trois AChEIs sont autorisés pour le traitement de la démence légère à modérée : le donépézil, la galantamine et la rivastigmine (Birks, 2006 ; Farlow, 2002). Un quatrième médicament appelé mémantine est disponible, qui cible plutôt le système glutaminergique et est indiqué comme traitement de deuxième ligne dans la maladie d’Alzheimer modérée à sévère (McShane et al., 2006).
Étant donné que les trois médicaments de première ligne améliorent l’ACh dans tout le corps ainsi que dans le cerveau, ils affectent le système nerveux central parasympathique, entraînant des effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée ; ces effets indésirables peuvent être si invalidants qu’ils conduisent à l’arrêt du traitement (Alva & Cummings, 2008).
De plus, une étude de cohorte basée sur la population a trouvé une association entre ces médicaments épargnant la mémoire et des taux accrus de bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque plus lente que la normale) et de syncope (évanouissement), ce qui, selon l’étude, peut entraîner une augmentation des visites à l’hôpital, un stimulateur cardiaque permanent d’insertion ou de blessures liées à une chute, y compris une fracture de la hanche (Gill et al., 2009). Le potentiel d’effets indésirables est accru par le fait qu’un patient typique atteint de la maladie d’Alzheimer est susceptible de recevoir des traitements concomitants pour des affections apparentées et non apparentées (Larco & Jeste, 1994).
De plus, les AChEI n’ont qu’un impact limité sur les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence, ou SCPD (Birks, 2006 ; Farlow, 2002), qui comprennent quatre principaux groupes de symptômes : psychose (38 % des patients), symptômes affectifs (59 %), hyperactivité (64%) et apathie (65%) (Zec & Burkett, 2008). On suppose que les SCPD sont causés par la perte de cellules dans l’hippocampe et le cortex préfrontal plutôt que par des problèmes dans le système acétylcholinergique (Cummings, 2008). En raison de ce manque d’impact sur les SCPD, les cliniciens doivent souvent prescrire des médicaments supplémentaires tels que des ISRS, des IRSN et des antipsychotiques, ce qui peut entraîner un risque accru d’événements indésirables et poser des problèmes éthiques (Yiannopoulou et Papageorgiou, 2013).
Peut-être plus important encore, et malgré de modestes améliorations de la cognition, ces médicaments épargnant la mémoire n’empêchent pas ou ne ralentissent pas la progression de la maladie d’Alzheimer (Herrmann et al., 2011), montrant une efficacité clinique et un rapport coût-efficacité limités (Loveman et al., 2006). À ce jour, il n’existe aucun traitement qui empêche la perte de cellules survenant dans la maladie d’Alzheimer, qui est finalement mortelle.
En effet, la perte de cellules d’acétylcholine n’est peut-être pas le principal moteur de la progression de la maladie (Beatty et al., 1986 ; Davies, 1999). En conséquence, les recherches actuelles se concentrent sur les deux autres symptômes pathologiques de la maladie d’Alzheimer : l’accumulation de plaques extracellulaires de bêta-amyloïde (Aβ) et les dégénérescences neurofibrillaires intracellulaires (NFT).
Selon l’hypothèse amyloïde de la maladie d’Alzheimer, la production d’Aβ dans le cerveau initie une cascade pathologique d’événements conduisant aux symptômes cliniques de la maladie d’Alzheimer (Golde, 2005). Aβ, une protéine présente dans le cerveau dont le fonctionnement normal n’est pas bien compris (Hiltunen et al, 2009), a tendance à se regrouper en oligomères (Haass & Selkoe, 2007). Ces oligomères finissent par former des plaques amyloïdes, qui induisent ensuite une autre protéine appelée tau à se replier dans des enchevêtrements intraneuroniques (Pulawski et al, 2012), entraînant des déséquilibres dans divers systèmes de neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine, la dopamine et la sérotonine, et aux déficiences cognitives observées dans la maladie d’Alzheimer. maladie (Golde, 2005).
L’hypothèse amyloïde est prometteuse pour développer des traitements plus efficaces et plus ciblés que les médicaments actuels de préservation de la mémoire basés sur l’hypothèse cholinergique traditionnelle de la maladie d’Alzheimer. Ces nouveaux traitements pourraient inclure l’immunothérapie active – qui viserait à interférer avec les événements de la cascade pathologique initiée par l’Aβ – mais des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que les médicaments modificateurs de la maladie puissent remplacer les traitements symptomatiques actuels (van Dyck, 2018).
Références:
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