Les neurones interagissent les uns avec les autres par des événements électriques appelés potentiels d’action et la libération de signaux chimiques appelés neurotransmetteurs (Lodish et al., 2000). Le cycle de vie des neurotransmetteurs peut être décomposé en six processus composants : synthèse, stockage, libération, interaction avec les récepteurs, recapture et dégradation (Beckstead, 1996). Chacune de ces étapes peut être affectée par des médicaments dans un cadre clinique pour aider au traitement de maladies et de troubles ou pour promouvoir le bien-être physique et mental.
Premièrement, les molécules de neurotransmetteurs sont synthétisées à partir de précurseurs sous l’influence d’enzymes. Ce processus appelé Synthèse a lieu dans le terminal présynaptique (Purves et al., 2001). Les médicaments cliniquement utiles qui peuvent agir sur la synthèse comprennent la L-DOPA, également connue sous le nom de Levodopa, qui est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson (Cotzias & Papavasiliou, 1967).
La maladie de Parkinson est un trouble du mouvement fréquent chez les personnes âgées (Hughes et al., 2002) et où 80 % des innervations dopaminergiques sont réduites dans les ganglions de la base (Kostrzewa et al., 2005). La L-DOPA, qui est encore considérée aujourd’hui comme le traitement de référence (Ovallath & Sulthana, 2017), agit en améliorant la synthèse de la dopamine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Dorszewska et al., 2014). Ce processus est le plus efficace en présence de l’enzyme aromatique L-aminoacide décarboxylase (Lovenberg, 1962), également connue sous le nom de DOPA décarboxylase.
Le deuxième processus composant est le stockage : les neurotransmetteurs sont stockés dans des organites appelées vésicules synaptiques (Kelly, 1993), via des protéines appelées transporteurs vésiculaires (Edwards, 1992). La réserpine fait partie des médicaments historiquement utilisés pour agir sur ce processus. La réserpine inhibe le stockage des catécholamines – dopamine, norépinéphrine et épinéphrine – dans les vésicules en bloquant les transporteurs vésiculaires de monoamine (Henry, 1989). La réserpine a longtemps été utilisée pour le contrôle de l’hypertension artérielle, mais en raison de nombreux effets secondaires, dont la dépression, elle est maintenant rarement utilisée (Shamon & Perez, 2009).
La prochaine étape du cycle de vie des neurotransmetteurs est appelée Libération, où les potentiels d’action provoquent la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique, et les neurotransmetteurs sont libérés dans la synapse (Zbili et al., 2016). La synapse est la jonction où la communication se produit entre les neurones et est constituée du terminal présynaptique et de la région postsynaptique (Foster & Sherrington, 1897).
En agissant sur la membrane présynaptique pour faciliter la libération de dopamine dans la synapse, le médicament Amantadine a été utilisé comme adjuvant à la L-DOPA dans le traitement de la maladie de Parkinson (Bandini et al, 2002). Alors que l’amantadine s’est avérée utile dans la pratique clinique avec des effets positifs à court terme sur les symptômes de la maladie de Parkinson (Singer et al., 2006), une revue systématique remet en question l’efficacité et l’innocuité à long terme du médicament (Crosby et al, 2003).
Ensuite, les neurotransmetteurs interagissent avec les récepteurs, qui sont divisés en deux types principaux : les récepteurs ionotropes, qui sont des canaux ioniques activés par les neurotransmetteurs, et les récepteurs métabotropes, qui sont des récepteurs couplés aux protéines G sans canaux ioniques (Snyder, 2009). Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), par exemple, sont des récepteurs ionotropes du glutamate, appelés ainsi parce que la molécule agoniste NDMA se lie sélectivement à eux et non aux autres récepteurs du glutamate tels que les récepteurs AMPA et kaïnate ; la liaison du NMDA ou du glutamate et de la glycine ouvre le canal et permet aux ions chargés positivement de traverser la membrane cellulaire (Furukawa, 2005).
Un exemple de médicament agissant sur ce processus est la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA (Anis et al., 1983). Plutôt que d’empêcher la liaison du glutamate aux récepteurs NDMA, il les inhibe en bloquant les canaux activés (MacDonald, 1987). Encore utilisée aujourd’hui comme anesthésique, la kétamine a montré des effets psychotomimétiques qui ont stimulé de nouvelles recherches sur les antidépresseurs à base de glutamate (Abdallah et al., 2015).
La recapture est le processus ultérieur par lequel les neurotransmetteurs libérés peuvent être réabsorbés soit par le neurone, soit par la glie (Masson et al., 1999). Les inhibiteurs de la recapture ralentissent la réabsorption du neurotransmetteur dans le neurone présynaptique, augmentant ainsi la concentration du neurotransmetteur dans la synapse (Iversen, 2006).
Un tel exemple d’inhibiteur de la recapture est la Tiagabine, qui interfère avec la recapture du GABA en bloquant les transporteurs GAT, et est utilisée dans le traitement de l’épilepsie et des troubles anxieux (Pollack et al., 2005).
La dernière étape du cycle de vie des neurotransmetteurs est la dégradation, qui peut se produire parallèlement à la recapture, et où les neurotransmetteurs sont désactivés par des enzymes dans la fente synaptique. La vigabatrine, par exemple, est un inhibiteur suicide – provoquant une forme irréversible d’inhibition enzymatique – de l’enzyme GABA-T et est utilisée comme anticonvulsivant (Chadwick et al., 1999).
Malgré de nombreuses applications actuelles de médicaments ciblant divers systèmes de neurotransmetteurs, la compréhension de ces mécanismes est encore partielle. Par exemple, la mémantine, un médicament utilisé pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ciblant le système glutamatergique, alors qu’elle était initialement considérée comme un traitement prometteur (Lipton, 2006), n’a montré qu’une efficacité cliniquement marginale, et des recherches supplémentaires doivent être menées pour mieux comprendre le rôle des neurotransmetteurs dans la maladie d’Alzheimer Reddy, 2017).
Références:
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